الوصف | السترات التوفاسيتينيب هي مثبط JAK1/2/3 مع IC50s من 1، و20، و112 نيوتن متر على التوالي. | ||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
كتالوج ذو صلة |
طرق إرسال الإشارات
>>
رسائل التطور الوراثي
>>
JAK
طرق إرسال الإشارات
>>
إشارات JAK/STAT
>>
JAK
طرق إرسال الإشارات
>>
خلية الجذع/Wnt
>>
JAK
مجالات البحث
>>
التهاب/تحصين
|
||||||||||||
الهدف |
JAK3:1 نيوتن متر (IC50) JAK2:20 نيوتن متر (IC50) JAK1:112 نيوتن متر (IC50) Rock-II: 3400 نيوتن متر (IC50) Lck:3870 نيوتن متر (IC50) |
||||||||||||
في المختبر | يرتبط التوفاكيتينيب (CP-690550) بمادة محتملة في JAK3 وJAK2 حيث يبلغ 2.2 نيوتن متر و5 نيوتن متر (KD). ويشمل التقرير تجليد إضافي لتافاكيتيناب في كامك1 (000 5 نيوتن متر)، DCamkL3 (000 4 نيوتن متر)، Mst2 (000 300 نيوتن متر)، Pkn1 (200 نيوتن متر)، Rps6ka2 (Kin.Dom.2-C-terminal) (000 400 نيوتن متر)، Rpskka6 (KM-640-1 KM)، KM-640-200 KM (KM)، KM-640-200 KM (KM)، KM-61.00 KM (KM)، KM-61.00 KM ( وتيك2 (KD من 620 نيوتن متر)[1]. تتعرض الخلايا K562 وKCL22 وTHP-1 لجرعات مختلفة من إيماتينيب (IMA) أو مثبطات JAK لمدة 72 ساعة لتحديد آثار نشاط مثبط التيفروسين كيناز (TKI). ثم يتم تقييم تثبيط نمو الخلية باستخدام الاختبار MTT. يمنع IMA انتشار الخلايا K562 وKCL22، ولكن ليس الخلايا THP-1، بطريقة يعتمد عليها التركيز. تبلغ قيمة IMA IC50 0.28 ميكرومتر لـ K562 و0.17 ميكرومتر لـ KCL22. على الرغم من أن العلاج باستخدام Tofacitinib (TOF) أو Ruxolitinib (RUX) وحده لا يوقف انتشار الخلايا، فإن كلاً من Tofacitinib وRuxolitinib تجعل K562 وKCL22 أكثر حساسية بالنسبة لـ IMA[4]. | ||||||||||||
في فيفو | الحيوانات التي يتم علاجها مع توفاسيتينيب تظهر انخفاض إنتاج بشكل كبير من الأجسام المضادة للعقاقير (Adas) مقارنة مع استخدام فيران مكافحة استخدام الإنترفيرون (لمدة خمسة أسابيع بعد التحصين الأولي، p<0.01، n=8). وعلاوة على ذلك، أصبح Adas من الممكن اكتشافه في أقرب وقت في اليوم الثامن والعشرين. الفرق بين 1000 و200 ضعف في ترتيب إلى SS1P واضح من اليوم 21 إلى 35 على التوالي. مقارنة مع SS1P، الفئران التي تم حقنها مع الهيموسيانين ليموبيت (KLH) ثقب المفتاح تولد استجابة أسرع للجسم المضاد. ومع ذلك، فإن إدارة توفاسيتينيب تقلل من قدرة التخيبات المضادة للتكيل الأيسر مقارنة بأدوات التحكم (p<0.05 في اليوم 21، p<0.01 في اليوم 28، على التوالي، n=5). وتراوحت التخفيضات في الوظائف بين 5000 و250 مرة من اليوم 21 إلى 28، على التوالي[2]. بناءً على دراسات الجرعة السابقة، يتم تحديد جرعة يومية من توفاكيتينيب تبلغ 6,2 ملغ/كجم لتوفير نسبة 80% من إجمالي كمية البيو والتعرض للبلازما قادرة على قمع مسارات الإشارات في JAK1 وJAK3 لمدة >4 ساعات[3]. | ||||||||||||
مذيب |
المختبر:
DMSO : ≥ 122.5 ملغ/مل (242.82 مم) H2O : 5 ملغ/مل (9.91 مم؛ تحتاج إلى الموجات فوق الصوتية والاحترار) * " أو " أو " يعني ذوباناً غير معروف، ولكن الإشباع غير معروف. |
||||||||||||
الذائبيّة |
|
||||||||||||
كيناز أسساي | يتم تسجيل نشاط كيناز عبر فحص ملزم للمنافسة من أنزيم محدد تم دمجه في علامة خاصة. توفر قياسات مقدار القيناز (kinase) الربط غير المعبأ والموجه في الموقع النشط في وجود مركب الاختبار أو غيابه (على سبيل المثال، Tofacitinib) نسبة مئوية من التحكم في DMSO للربط بين وصل (ligand). يتم اختيار الأنشطة بين 0 و10 لتحديد KD. يتم إنشاء تمثيلات Dendrogram بواسطة أداة مرئية داخلية مخصصة لـ PhyloChem[1]. | ||||||||||||
نقل الأسي | يتم إجراء فحص بقاء الخلية باستخدام وظيفة النقل عبر الهاتف. لفترة قصيرة، يتم وضع الخلايا K562 وKCL22 وTHP-1 (خلايا 1×105/بئر) على 96 لوحة مصغرة جيدة ويتم معالجتها باستخدام IMA (0.06-1.0 ميكرومتر) و/أو Tofacitinib (10-1000 نيوتن متر) أو RUX (10-1000 نيوتن متر) لمدة 72 ساعة عند 37 درجة مئوية في جو رطب 5%/5% من ثاني أكسيد الكربون متر/متر. ثم يتم وضع الوسيط (200 ميكرولتر) في حضانة مع 10 ميكرولتر من 5 ملغ/مليلتر من محلول MTT لمدة 4 ساعات عند درجة حرارة 37 درجة مئوية بعد إجراء الطرد المركزي بقوة 352 غ لمدة 5 دقائق، تتم إزالة وسط الثقافة، وتتم إضافة 100 ميكرولتر من DMSO إلى كل بئر لإذابة الفورازان. يتم قياس الامتصاص عند 570 نانومتر باستخدام قارئ لوحات ميكروية. ويتم التعبير عن النتائج كنسب مئوية[4]. | ||||||||||||
مسؤول الحيوان | الفئران [2] أنثى بالكب/ج الفئران (6-8 أسابيع) تستخدم. تستقبل الفئران توفاسيتينيب في PEG300 (100 ملغ/مل) أو في السيارة وحدها (PEG300) عن طريق ضخ مضخة السموتيك (0.25 ميكرولتر/ساعة، 28 يومًا). قبل أربعة أيام من التحصين، يتم تخدير الفئران ويتم حلق سطح بدوريتها. يتم إجراء شق على الظهر بحجم سم واحد لإنشاء جيب تحت الجلد وإدخال المضخة. يتم إغلاق موقع الشق باستخدام مشابك الجرح. يتم حقن الفئران أسبوعياً (ص) باستخدام إيروتوكسين مناعي معاد التركيب SS1P (RIT؛ 5 ميكروغرام/فأر) بدءاً من اليوم 0؛ أما فئران المراقبة فتلقت حقن من المالح فقط. كل أسبوع قبل SS1P أو تحصين المركبات، يتم سحب 50 ميكرولتر من الدم للحصول على عينات من المصل. يتم تخزين SIA في -80 درجة مئوية حتى يتم تحليلها. الفئران[3] التهاب المفاصل الناتج عن أداة الضبط (AIA) مستحث في الفئران لويس الأنثى. يتم إدراج الفئران عشوائيًا وفقًا لمستوى صوت الدسم الخلفي ويتم تعيينها إلى توفاسيتينيب أو أنظمة معالجة المركبات. أما المجموعات التي تتكون من 7 إلى 8 فئران لكل مجموعة علاج، والفئران الساذجة الطبيعية (عدد = 4 لكل مجموعة)، فإنها تُثقنت إما لمدة 4 ساعات، أو 4 أيام، أو 7 أيام بعد بدء العلاج (أيام 16 و20 و23 بعد التحصين على التوالي). يبدأ تناول السيارة أو توفاكيتينيب (6.2 ملغ/كجم) مرة واحدة يوميًا في اليوم السادس عشر بعد التحصين، ويتواصل خلال اليوم الثالث والعشرين. يعاد تقييم مجلدات برنامج التحصين الموسع بعد 4 و7 أيام من بدء العلاج (يومان 20 و23 بعد التحصين على التوالي). بالنسبة للتصوير المقطعي المحوسب المصغر (ميكرو CT)، بالإضافة إلى تلطيخ الفوسفاتيز الحمضي المقاوم للترايت (فخ) في نسيج باو، يتم تحريض AIA في مجموعة منفصلة من الفئران لويس. | ||||||||||||
التخزين |
|
||||||||||||
الشحن | درجة حرارة الغرفة في الولايات المتحدة القارية؛ قد تختلف في مكان آخر |
الصيغة الجزيئية | C22H28N6O8 |
---|---|
الوزن الجزيئي | 504.493 |
الكتلة الدقيقة | 504.196869 |
[بسا] | 221.04000 |
LogP | 0.23418 |
ظهور الأحرف | أبيض إلى بيج |
حالة التخزين | درجة حرارة الغرفة |
الذائبيّة المائية | DMSO: soluble5ملغ/مل (محلول شفاف؛ تم تسخينه) |
الاسم | CAS | المظهر |
الإيثيل 2-الفينييل أسيتات | 5413-05-8 | مسحوق أبيض |
ثنائي إيثيل (فينيل أسيتيل) مالوناتي | 20320-59-6 | مسحوق أبيض |
الميثيل جليسيدت بي إم كيه | 80532-66-7 | سائل أصفر |
3-OXO-4-Phenyl-BUTYRIC حامض إيثيل إستر | 718-08-1 | سائل شفاف |
1-(benzo[d][1,3] ثنائي أوكسول-5-yl)-2-بروموبروبين-1-one | 52190-28-0 | مسحوق بني |
PMK ميثيل جليكدت | 28578-16-7 | سائل بني |
2-بنزيلاميني-2-ميثيل-1-بروبانول | 10250-27-8 | مسحوق أبيض |
ثنائي إيودو-1-p-tolyl-propan-1-one | 236117-38-7 | مسحوق أصفر |
1-(بنزيلوكسيكاربونيل)-4-بيبيريدينين | 19099-93-5 | مسحوق أبيض |
1-OC-4-(4-FLUORO-PHENYLAMINO)-PIPERIDINE | 288573-56-8 | مسحوق أبيض |
1-OC-4-(4-Bromo-PHENYLAMINO)-PIPERIDINE | 443998-65-0 | مسحوق أبيض |
1-فينيل-2-نتروبروبين | 705-60-2 | كريستال ماسي أصفر |
كبريتات الميثيل دوسيلتريميثيل لامونيوم | 81646-13-1 | رقاقة بيضاء |
2-amino-4-phenylbutane | 22374-89-6 | كريستال شفاف |
هيدروكلوريد التيراميزول | احتوى مسحوق أبيض على كريستال | |
N-Isopropylbenzyllamine | 97-6 | أزرق بلوري شفاف |
فاليروفينون | 1009-14-9 | سائل شفاف أو سائل أصفر |
4'-Methylropiophenone | 5337-93-9 | سائل شفاف أو سائل أصفر |
ليفاميسول | 14769-73-4 | مسحوق أبيض |
هيدروكلوريد ليفاميزول | 16595-80-5 | مسحوق أبيض |
Tryptamine | 61-54-1 | مسحوق أبيض |
ميثيل تيريفتاليت | 120-61-6 | كريستال نظام بلوري معين عديم اللون |
فاليروفينون | 1009-14-9 | سائل أبيض |
n-(2،6-Dimethylphl)-2-Piperidine Carboxamide | 15883-20-2 | مسحوق أبيض |
4-[مثلبروفيونون] | 5337-93-9 | سائل أصفر |
بنزيليسوبروبيلامين | 97-6 | كريستال شفاف، عمود شفاف، وردي، أزرق |
5-نيترو-2-(برومواسيتاميدو) بنزيونوفنون | 2011-70-3 | |
نيتازوكسانيد | 55981-09-4 | مسحوق أبيض |
1H-Indole-5,6-diol | 3131-52-0 | مسحوق أبيض |
حمض طرطوريك D-Tartaric | 147-71-7 | مسحوق أبيض |
L-(+)-حمض طرطوريك | 526-83-0 | مسحوق أبيض |
L(+)-حمض طرطوريك | 87-69-4 | مسحوق أبيض |
حمض DL-Tartaric | 37-3 | مسحوق أبيض |
1-OC-3-Piperidinone | 98977-36-7 | مسحوق أصفر |
تيرت بوتيل 4-(4-بروموانيلينو) بيبيريدين-1-carboxylate | 443998-65-0 | مسحوق أبيض |
تيرت بوتيل 4-(4-فلوروانيلينو)بيبيريدين-1-carboxylate | 288573-56-8 | مسحوق أبيض |
N-Benzyl-4-piperidone | 3612-20-2 | سائل أصفر |
4-كلوريد الأكسبيريدينيوم | 41979-39-9 | مسحوق أصفر |
ن-فينيل-4-بيفينيلامين | 32228-99-2 | مسحوق أبيض |
ن-بوك-أنلاين | 3422/1/3 | مسحوق أبيض |
4'-Methoxyroophenone | 121-97-1 | مسحوق أبيض |
2-iodo-1-p-tolylpropan-1-one | 236117-38-7 | مسحوق أصفر |
2-bromo-1-phenylhexan-1-one | 59774-06-0 | سائل أصفر |
2-إيودو-1-فينيل-pentane-1-one | 124878-55-3 | سائل أصفر |
سداسي المريء | 942-92-7 | سائل أبيض |
2-(2-كلوروفينيل) سداسي كلورو-1-واحد | 91393-49-6 | سائل أصفر |
2-أكسيد-أكسيد-حمض الأسيلكسيد-3-benzodioxol-5-yl)-2-ميثيل-إستر إيثيل | 28578-16-7 | سائل أصفر، مسحوق أصفر، مسحوق أبيض |
1-بروموسكيلوبينتييل-أو-كلوروفينيل كيكون | مسحوق أبيض | |
كلوريد ريبوسايد نيكوتيناميد | 23111-00-4 | مسحوق أبيض |
بنزين (2-نيتروإثينيل) | 40276-11-7 | لون أحمر بني، مسحوق أبيض |
1-فينيل-2-نتروبروبين | 705-60-2 | مسحوق أصفر |
هيدروكلوريد لوبرميد | 34552-83-5 | مسحوق أبيض |
N-Benzyl-4-piperidone | 3612-20-2 | سائل أصفر |
1-OC-3-Piperidinone | 98977-36-7 | مسحوق أصفر |
ثنائي إيثيل (فينيل أسيتيل) مالوناتي | 20320-59-6 | سائل أحمر بني |
(2s)-2-Ethylbutyl 2-((perflorophenoxy)(phenoxy)فوسفوريل)amino)propanoate | 1911578-98-7 | مسحوق أبيض |
هيدروكلوريد التيراميزول | مسحوق أبيض | |
بروكايين | 59-46-1 | مسحوق أبيض |
ليفاميسول | 14769-73-4 | مسحوق أبيض |
هيدروكلوريد بيبيريدين-4-1 | 41979-39-9 | مسحوق أبيض |
5-(2-Fluorophenyl)-1H-pyrالدور-3-كربونيile | 1240948-77-9 | مسحوق أبيض |
5-(2-Fluorophenyl)-1H-pyrالدور-3-carbaldehide | 881674-56-2 | مسحوق أبيض |
5-(2-فلوريوفينيل)-1-(البيرودين-3-ايلفونيل)-1H-pyrالدور-3-carbaldehide | 881677-11-8 | مسحوق أبيض |
كلوريد سلفونيل بيريدين-3 | 16133-25-8 | مسحوق أبيض |
1-OC-3-piperidone | 98977-36-7 | مسحوق أصفر |
(R)-7-(بنزيلوكسي)-4,4,12,12a-tetradhro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazazine-6,8-Dione | 1985607-70-2 | مسحوق أبيض |
هيدروكلوريد لوبرميد | 34552-83-5 | مسحوق أبيض |
3-بنزيلوكسي-4-أكسو-4H-بيران-2-حمض الكربوكسيلك | 119736-16-2 | مسحوق أبيض |
ميثيل-2-ميثيل-3-فينيل جليسيدت | 80532-66-7 | مسحوق أبيض |
قائمة الأورام | 96829-58-2 | مسحوق أبيض |
ن-كاربيثوكسي-4-بيبيريدون | 29976-53-2 | سائل أصفر |
n-[(S)-(4-nitrophenoxy)فينوكسيفسفينيل]-L-Alanine 2-ethylbutyl ester | 1354823-36-1 | مسحوق أبيض |
بنزين الكحول | 100-51-6 | سائل أبيض، مسحوق أبيض |
2-برومو-4-فلوروانلين | 1003-98-1 | سائل أصفر |
ألبيندازول | 54965-21-8 | مسحوق أبيض |
كلوريد هيدروكلوريد الكيسامين | 156-57-0 | مسحوق أبيض |
أولمستارتان ميدوكشوميل | 144689-63-4 | مسحوق أبيض |
نيمسوليد | 51803-78-2 | مسحوق أصفر |
فلوريفينيكول | 76639-94-6 | مسحوق أبيض |
إيتراكونازول | 84625-61-6 | مسحوق أبيض |
سولفانيلاميد | 63-74-1 | حبوب بيضاء |
نافذ ميسيلات | 82956-11-4 | مسحوق أبيض |
ديكسميدديتوميدين | 113775-47-6 | مسحوق أبيض |
برومادول | 77239-98-6 | مسحوق أبيض |
سيدرول | 77-53-2 | مسحوق أبيض |
كبريتات الحديد هيبتاهدرات | 7782-63-0 | مسحوق أخضر فاتح |
1-برومو-3-5-ديميثيل لادمانتان | 941-37-7 | سائل شفاف |
1 و3-ديميتيلادامانتان | 702-79-4 | سائل شفاف |
سيبروفلوكساسين | 85721-33-1 | مسحوق أبيض |
ثنائي ميثيل-ثلاثي ميثيل-أزانيوم؛ سلفوناتوكسيميثان | 81646-13-1 | رقاقة بيضاء |
أنيثول | 4180-23-8 | سائل شفاف |
3-amino-1-hydroxyadamantane | 702-82-9 | مسحوق أبيض |
الفوروسيميد | 54-31-9 | مسحوق أبيض |
2-بيبيريدون | 675-20-7 | مسحوق أبيض |
هيدروكلوريد ليوبوفيكايين | 27262-48-2 | مسحوق أبيض |
8-إيثيل-5,8-DIHYDRO-5-OXO-2-[1-PIPERAZINYL]PYRIDO[2,3-D]-بيريميدين-6-حمض الكربوكسيلك | 51940-44-4 | مسحوق أبيض |
ديهيدروكسي أسيتون (1،3-ديهيدروكسي أسيتون) | 96-26-4 | مسحوق أبيض |
Densatonium | 3734-33-6 | مسحوق أبيض |
تكوبير | 532-32-1 | مسحوق أبيض |
ثنائي إيثيل هكسان | 104-76-7 | مسحوق أبيض، سائل شفاف |
ثلاثي الأسيتات | 102-76-1 | سائل شفاف |
كلوريد السيزيوم (كلوريد السيزيوم) | 7647-17-8 | مسحوق أبيض |